马云飞和高寒婚礼的当天，来了一个不速之客——“五号特工组”的老朋友老于，恳请他们再次出山，执行一项别人无法完成的任务：追查盗窃美国核武器资料的双料间谍吉川猛夫。为此，高寒做了落跑新娘，跟随欧阳剑平和李智博赶赴云南接受任务，马云飞和何坚也被迫出山，于是“五号特工组”五位成员：语言专家欧阳剑平、爆破专家李智博、特工马云飞、密码专家高寒、“神偷”何坚再次集结上了前线。同时，日本方面派出了他们的杀手锏，酒井朝香——她是酒井美惠子的亲妹妹，一个手腕更加毒辣凶狠的高级女间谍。 “五号特工组”出师不利，被吉川猛夫还没有暴露的同伙陷害入狱，五号无奈之下集体越狱……一面躲避美军的追捕，一面追击吉川猛夫，最终揪出了美军内部的叛徒，抢在酒井朝香之前找到了失窃的核武器资料。 战事愈演愈烈，前方战场的士兵出现了大规模病毒感染，五号特工组受命调查，路上和这场病毒站的祸首桥本失之...
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查理·考克斯 文森特·多诺费奥 黛博拉·安·霍尔 阿耶莱特·祖里尔 威尔逊·贝索尔 马修·里沃德 托尼·达尔顿 克里斯滕·里特 玛格丽塔·列维耶娃 克拉克·约翰森 妮基·米歇尔·詹姆斯 扎布丽娜·格瓦拉 杰内娅·沃尔顿 迈克尔·甘多菲尼 阿尔蒂·佛鲁山 哈米什·艾伦-海德利 埃尔登·亨森 卡米拉·罗德里格斯 苏珊·瓦伦